隨著工業(yè)化的進(jìn)展，哮喘、過敏、自身免疫性疾病、代謝紊亂等疾病的發(fā)病率不斷上升。一系列的研究表明，這些疾病的發(fā)生發(fā)展或許與生命早期微生物組受到干擾有關(guān)。

近期，倫敦帝國(guó)學(xué)院的Petter Brodin在Science雜志上發(fā)表了題為Immune-microbe interactions early in life:A determinant of health and disease long term的綜述文章。該文圍繞產(chǎn)前、圍產(chǎn)期和產(chǎn)后三個(gè)階段探討了微生物組與宿主免疫系統(tǒng)之間的互作，并討論了早期微生物組受到的擾動(dòng)、“祖先”環(huán)境與現(xiàn)代環(huán)境之間的不匹配等對(duì)健康和疾病的影響。

1.產(chǎn)前

從胎兒到成人的過渡期內(nèi)，免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)經(jīng)歷了一系列的動(dòng)態(tài)變化。這些變化造就了早期血細(xì)胞功能和免疫反應(yīng)的多種獨(dú)特特征。近期的研究表明，這些變化或許與微生物相關(guān)。

在妊娠早期，胎兒的免疫細(xì)胞具有母體耐受性，而在妊娠后期，這些免疫細(xì)胞則朝著抵抗病原體的方向發(fā)展，為即將到來的微生物定植做好準(zhǔn)備。比如，研究表明，在妊娠18-22周時(shí)從胎兒腸系膜淋巴結(jié)提取的幼稚T細(xì)胞對(duì)同種異體細(xì)胞高度敏感，易上調(diào)FoxP3并在刺激后分化成調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）。

胎兒和成人造血干細(xì)胞存在多方面的差異，如增殖率、譜系偏向等。從胎兒狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槌扇藸顟B(tài)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)因人而異，但會(huì)受到產(chǎn)前暴露（如母體壓力和感染）的影響（圖1A）。小鼠研究表明，產(chǎn)前后期I型干擾素（IFN）的短暫峰值會(huì)觸發(fā)小鼠向成人造血狀態(tài)轉(zhuǎn)變。

目前尚不清楚觸發(fā)產(chǎn)前IFN-I產(chǎn)生峰值的因素（無菌條件下亦存在該情況），但這種細(xì)胞因子在感染期間很容易被激發(fā)并且可以穿過胎盤。因此，上述現(xiàn)象表明母親和/或胎兒的產(chǎn)前感染或是造血干細(xì)胞轉(zhuǎn)變的開關(guān)。

不僅病原性微生物會(huì)誘發(fā)胎兒的適應(yīng)性，共生微生物也具有這一作用。共生微生物在懷孕小鼠體內(nèi)的暫時(shí)定植，可以激發(fā)胎鼠的腸上皮并招募免疫細(xì)胞，為產(chǎn)后微生物定植做好準(zhǔn)備。母鼠微生物對(duì)胎鼠免疫力的誘導(dǎo)依賴于免疫球蛋白（IgG）介導(dǎo)的微生物成分的跨胎盤轉(zhuǎn)移，通過這一過程可以幫助胎鼠抵御入侵性感染（圖1B）。

經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移的微生物成分的另一個(gè)作用可能是為胎兒T細(xì)胞提供抗原，從而降低其活化閾值，為后續(xù)的微生物定植做準(zhǔn)備，防止過度的免疫反應(yīng)。

圖1.產(chǎn)前準(zhǔn)備

2.分娩

通常，荷爾蒙的變化促使母體分娩，但炎癥信號(hào)和胎兒-母體耐受性的破壞也可能會(huì)引發(fā)分娩。感染等炎癥刺激可以導(dǎo)致這種耐受性的喪失，并導(dǎo)致早產(chǎn)。特定的陰道微生物也與早產(chǎn)有關(guān)。

通過陰道分娩的嬰兒，其首先接觸到的微生物主要來源于母親的糞便和陰道。而通過剖腹產(chǎn)出生的嬰兒則主要先接觸母親的皮膚微生物。不同的分娩方式導(dǎo)致出生后早期微生物組存在巨大差異。出生后，嬰兒會(huì)繼續(xù)接受來自父母和其他來源的微生物。不過通過陰道分娩獲得的微生物和來自腸道的微生物更適合在嬰兒腸道中生存，并能夠占據(jù)主導(dǎo)地位。

母乳喂養(yǎng)會(huì)促進(jìn)新生兒腸道中的某些微生物，如雙歧桿菌。而抗生素的使用會(huì)損害微生物組的多樣性，并影響腸道菌群的正常發(fā)育，且生命早期的抗生素暴露與后期多種疾病相關(guān)，包括過敏、哮喘、1型糖尿病、肥胖等。

3.生命早期

出生后，免疫細(xì)胞必須要能夠識(shí)別體內(nèi)定植的微生物，并作出正確的判斷——接受它們還是殺死它們。宿主-微生物共生關(guān)系的建立對(duì)維持健康至關(guān)重要，目前已知多個(gè)過程可以影響這一關(guān)系的建立。

缺乏Treg的兒童通常在微生物定植后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的腸道和皮膚炎癥。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，圍產(chǎn)期產(chǎn)生的一類獨(dú)特的FoxP3+Tregs對(duì)維持自我耐受性和防止生命后期發(fā)生自身免疫性疾病至關(guān)重要。

此外，腸道抗原暴露的時(shí)間和地點(diǎn)也是影響耐受性建立的重要因素之一。小鼠斷奶前（出生后10到20天）是建立對(duì)腸道共生菌免疫耐受的關(guān)鍵期。斷奶前的接觸（機(jī)會(huì)之窗）有可能是通過誘導(dǎo)表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子RORγt的Tregs來產(chǎn)生耐受性的（圖2）。

抗原感應(yīng)的時(shí)間和地點(diǎn)受到杯狀細(xì)胞相關(guān)抗原通路（GAP）的調(diào)節(jié)，而母乳中的EGF會(huì)抑制GAP的形成。

時(shí)間對(duì)食物過敏的發(fā)展也很重要，早期接觸潛在的過敏原會(huì)降低對(duì)這些相同抗原的過敏風(fēng)險(xiǎn)。母乳中的IgG-抗原復(fù)合物、EGF和TGFβ也可以降低母乳喂養(yǎng)嬰兒的過敏風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于人類而言，機(jī)會(huì)窗口的具體時(shí)間尚不明確，但生命的前100天接觸抗生素與過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

母乳中的母乳低聚糖（HMO）可以被某些腸道微生物代謝，如嬰兒雙歧桿菌，并促進(jìn)吲哚-3-乳酸等代謝物的產(chǎn)生。這一過程可以誘導(dǎo)T細(xì)胞從炎癥性的TH17和TH2轉(zhuǎn)向TH1，并抑制炎癥反應(yīng)。

除了HMO，母乳中的IgA抗體已被證明可以促進(jìn)小鼠體內(nèi)某些特定微生物的定植，母體IgG則被證明可以防止侵入性感染。

圖2.生命早期：促進(jìn)耐受性建立的因素。

4.不匹配的環(huán)境

免疫系統(tǒng)在微生物的強(qiáng)大選擇壓力下不斷進(jìn)化。解釋免疫相關(guān)疾病發(fā)病率上升的理論有衛(wèi)生假說和老朋友假說。兩種假說都體現(xiàn)出了人類進(jìn)化過程中的“祖先”環(huán)境與現(xiàn)代環(huán)境條件之間的不匹配（圖3A）。這種不匹配可能會(huì)導(dǎo)致本會(huì)發(fā)揮關(guān)鍵功能的重要微生物的喪失、具重要功能的特定營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的喪失等情況。

雖然在生命早期適應(yīng)的關(guān)鍵時(shí)期誘導(dǎo)某些表型和鎖定某些條件可以對(duì)全生命周期產(chǎn)生某些益處，但產(chǎn)生這些益處的前提可能是生命早期所經(jīng)歷的環(huán)境條件能夠代表生命后期所遇到的環(huán)境條件。

圖3.祖先環(huán)境和現(xiàn)代環(huán)境之間的不匹配以及生長(zhǎng)和免疫力之間的平衡。

5.生長(zhǎng)與免疫功能之間的平衡

控制整體免疫功能的機(jī)制之一是能量分配和保持對(duì)免疫（維持）、生長(zhǎng)和繁殖投入的平衡。

人類剛剛出生時(shí)非常依賴父母提供的保護(hù)和食物。在某些地區(qū)食物供應(yīng)依然是限制因素，會(huì)影響母乳的數(shù)量與質(zhì)量，從而影響嬰兒生長(zhǎng)和免疫力之間的平衡。

不過在工業(yè)化社會(huì)中，食物供應(yīng)很少是孕期或哺乳期的限制因素。與約100年前的新生兒相比，如今母乳喂養(yǎng)和配方奶喂養(yǎng)的嬰兒的生長(zhǎng)軌跡有很大不同（圖3B）。

1916年，母乳喂養(yǎng)的嬰兒在出生后的前8個(gè)月有一個(gè)比較穩(wěn)定的生長(zhǎng)率，此后在接下來的幾個(gè)月里，生長(zhǎng)率趨于平緩。2006年，美國(guó)CDC的生長(zhǎng)圖顯示，配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒最初的生長(zhǎng)速度比WHO標(biāo)準(zhǔn)曲線中的純母乳喂養(yǎng)的嬰兒慢，但從6個(gè)月起就超過了母乳喂養(yǎng)的嬰兒，并且1歲時(shí)的平均體重比母乳喂養(yǎng)的嬰兒更高。

從上述現(xiàn)象來看，造成免疫相關(guān)疾病發(fā)病率不斷增高的另一個(gè)原因可能是環(huán)境條件的變化（如可以無限獲取營(yíng)養(yǎng)和能量）破壞了資源分配的進(jìn)化保守機(jī)制，造成生長(zhǎng)和免疫功能的“投入”失衡（圖3C）。