【摘要】：大腦是生物體的“領(lǐng)導(dǎo)中心”，支配著身體的各項(xiàng)活動(dòng)。大腦接收并處理復(fù)雜信息的原因是神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)之間的連通與協(xié)調(diào)的電活動(dòng)。為了掌握大腦處理信息并發(fā)送指令的過程，需要高分辨率技術(shù)來監(jiān)測神經(jīng)元的電活動(dòng)。測量神經(jīng)元電活動(dòng)的傳統(tǒng)方法有:電壓鉗技術(shù)、電流鉗技術(shù)和膜片鉗技術(shù)，具體方法是用玻璃毛細(xì)管拉制成電極，穿透細(xì)胞膜獲得神經(jīng)元電生理特性，理解其動(dòng)作電位的機(jī)制。大腦中的神經(jīng)元有上千億，用以上傳統(tǒng)方法的缺點(diǎn)是同時(shí)監(jiān)測細(xì)胞的數(shù)量少，且電極侵入細(xì)胞縮短了細(xì)胞存活時(shí)間。

隨著技術(shù)的發(fā)展，研究神經(jīng)元的網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)采用了胞外記錄微電極陣列技術(shù)，取代了胞內(nèi)記錄的膜片鉗等傳統(tǒng)技術(shù)，細(xì)胞外記錄方法是將神經(jīng)元組織培養(yǎng)在微電極陣列(MicroelectrodeArray(MEA))的表面，當(dāng)神經(jīng)元發(fā)生動(dòng)作電位時(shí)，細(xì)胞內(nèi)外離子的流動(dòng)與膜電阻形成電場，誘發(fā)電荷被微電極陣列記錄。與傳統(tǒng)方法相比，胞外記錄方法對細(xì)胞無創(chuàng)傷，細(xì)胞存活時(shí)間長，可長期記錄;且微電極面積小、數(shù)量多，具有高分辨率，能夠同時(shí)監(jiān)測大量神經(jīng)元。傳統(tǒng)的微電極陣列需要外接設(shè)備去放大細(xì)胞電信號，會減弱信號并限制微電極陣列的大小。近幾年，隨著互補(bǔ)金屬氧化物半導(dǎo)體(Complementary Metal Oxide Semiconductor)迅猛發(fā)展，微電極陣列和放大電路能夠集成于同一芯片上，提高位置分辨和減小噪聲，增強(qiáng)采集信號的能力。我校實(shí)驗(yàn)室自主研發(fā)的Topmetal系列像素芯片采用裸露的頂層金屬作為每個(gè)像素信號收集電極，同時(shí)每個(gè)像素集成了放大器等信號處理電路，能夠應(yīng)用于大腦內(nèi)神經(jīng)元信號的提取。本論文利用實(shí)驗(yàn)室已有的像素芯片Topmetal_Ⅱ-測試驗(yàn)證了Topmetal系列像素芯片提取神經(jīng)元信號的可行性，而且在該測試結(jié)果基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了一款微電極陣列像素芯片Topmetal-MEA。

本文的具體工作與創(chuàng)新點(diǎn)如下:

1.利用Topmetal_Ⅱ-像素芯片測試模擬神經(jīng)元:Topmetal_Ⅱ-整體面積是8×9mm2，包含72行×72列像素、模擬讀出與數(shù)字讀出單元;單個(gè)像素尺寸83.2μm×83.2μm，內(nèi)部包括電極、模擬前端、源跟隨、比較器、DAC、5-bit SRAM和優(yōu)先級邏輯控制模塊，收集電荷的電極面積是15×15μm2;該芯片的各項(xiàng)電學(xué)性能測試良好。用鍍金鎢絲模擬神經(jīng)元，將神經(jīng)元產(chǎn)生動(dòng)作電位的信號用信號源模擬并輸入至鎢絲上，該芯片可以檢測到此信號。神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢恍盘柕姆纫蛏矬w的不同而有差異，因此實(shí)驗(yàn)過程中信號源給出的信號幅度范圍較大，可以檢測到低至20mV的信號。

2.Topmetal-MEA像素芯片電路設(shè)計(jì):Topmetal-MEA包括128行×128列像素與模擬讀出通道。單個(gè)像素包含電極、電荷靈敏放大器(CSA)、兩級源跟隨、2bit SRAM、或門和刺激電路;模擬讀出通道包括行列掃描(Scan)模塊、電壓轉(zhuǎn)換模塊以及模擬緩沖Buffer。電極收集電荷注入到CSA后轉(zhuǎn)化成模擬電壓，通過兩級源跟隨驅(qū)動(dòng)經(jīng)由列開關(guān)送至陣列外，經(jīng)過模擬緩沖Buffer輸出至片外。源跟隨電路保證了輸出信號的穩(wěn)定;2bit SRAM和或門的輸出信號可以控制電路中的傳輸門，使電路轉(zhuǎn)換成刺激模式，給測試的神經(jīng)元組織以電壓刺激;Scan模塊用于控制每個(gè)像素內(nèi)的信號輸出，Buffer可以增加輸出信號的驅(qū)動(dòng)能力。

3.Topmetal-MEA像素芯片版圖設(shè)計(jì):芯片的整體面積是5.8×4.2mm2，包含181個(gè)引腳分布在芯片的四周。單個(gè)像素的尺寸是36.5μm×25.5μm，電極面積是17.4×6.3μm2。128行×128列像素的左邊與下邊是一個(gè)“L”型的數(shù)字掃描模塊，其左邊長是4777μm，下邊長是3343μm。Scan模塊的行輸出與列輸出后皆與電平轉(zhuǎn)換模塊的版圖相連接，模擬緩沖Buffer版圖放置在陣列的右下方。為使得等效電荷噪聲ENC的值減小，要不斷優(yōu)化單個(gè)像素的版圖，使反饋電容與CSA的輸入輸出連接走線上的寄生電容減小。單個(gè)像素面積減小，可以更加精確的檢測神經(jīng)元信號。

4.Topmetal-MEA像素芯片后仿真結(jié)果:像素中CSA的上升時(shí)間是1.12μs，下降時(shí)間1.26ms，等效電荷噪聲ENC為21.24e-;其所用運(yùn)放增益是71.1dB，增益帶寬積是2.008MHz;當(dāng)輸入的電荷數(shù)是1K時(shí)，理論值的計(jì)算是16mV，輸出的幅度是13.07mV。該芯片較現(xiàn)有芯片上在等效電荷噪聲、刺激電路、電極面積和陣列大小等四個(gè)方面做作了改進(jìn)，ENC減小，使得電路可以檢測更加微弱的神經(jīng)元信號;刺激電路是利用2-bit SRAM和或門的輸出信號控制電路中的傳輸門處在全閉合的狀態(tài)下得到的;電極的面積是17.4×6.3μm2小于國內(nèi)現(xiàn)有的電極面積;陣列大小增加至128行×128列，以上是本文所做芯片的四個(gè)創(chuàng)新之處。芯片已交付工廠并成功流片，測試相關(guān)的外部電路已制板，后續(xù)將安排芯片的電學(xué)測試與功能實(shí)驗(yàn)。