【摘要】：在世界各地每年都有大量遞增的人群罹患由物理性損傷或器質(zhì)性疾病而引發(fā)的脊髓損傷。作為中樞神經(jīng)指令傳遞的重要通道，脊髓的損傷會(huì)直接導(dǎo)致患者身體廣泛性的癱瘓。癱瘓患者們最直接和迫切的需求是通過(guò)安全和有效的方式快速地重建其運(yùn)動(dòng)功能。對(duì)于癱瘓康復(fù)治療的主要思路為利用可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)替代受損的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，重建運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)。微機(jī)電系統(tǒng)技術(shù)(Micro-Electro-Mechanical Systems，MEMS)的快速發(fā)展加速了可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)微型化和多功能化研發(fā)的步伐。相較于其它技術(shù)，微機(jī)電系統(tǒng)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在尺寸小、重量輕、高可靠性、低功耗、低成本、功能性優(yōu)越以及與生物技術(shù)和分子生物學(xué)的結(jié)合性。盡管研究者們基于MEMS技術(shù)研制了多種多樣的面向癱瘓康復(fù)可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)，然而該方面研究仍然存在著問(wèn)題和不足，主要包括三個(gè)方面:

1、通過(guò)MEMS技術(shù)研制的各類可植入微電極的柔性化和多功能化程度不高，難以作為長(zhǎng)期植入物與動(dòng)態(tài)活體生物組織的固有特性相匹配而發(fā)揮多方面功能；

2、可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)的整體效能嚴(yán)重地受到性能較差的電極-組織接口的制約，有待于研制出新型的有效、穩(wěn)定和安全的電極-組織接口；

3、作為運(yùn)動(dòng)癱瘓康復(fù)最直接和有效地方式，利用可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)電流脈沖直接刺激骨骼肌重建運(yùn)動(dòng)功能方面的研究較為不足。本文在國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究工作的基礎(chǔ)上，主要研究了基于導(dǎo)電聚合物電極-組織接口改性的、以MEMS技術(shù)研制的多功能柔性MEMS微電極構(gòu)成的、癱瘓康復(fù)可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)。

論文的主要工作如下:

1、研制了兩種新型的應(yīng)用于可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)的多功能柔性MEMS微電極:包含流體給藥功能的集成式柔性MEMS微電極和纏繞式柔性MEMS微電極。分別研究了兩種微電極的制備方法和工藝參數(shù)，研制微電極的工藝重復(fù)率高且成本低。整體由柔性生物相容性材料構(gòu)成的兩種微電極適應(yīng)于動(dòng)態(tài)生物組織環(huán)境，其獨(dú)特的三維空間電極點(diǎn)分布結(jié)構(gòu)擁有比傳統(tǒng)微電極顯著增強(qiáng)的空間選擇性。通過(guò)電化學(xué)沉積導(dǎo)電聚合物提高研制電極的電化學(xué)性能，包括電化學(xué)阻抗和電荷存儲(chǔ)能力。測(cè)試和分析了研制電極的力學(xué)性能、穩(wěn)定性和流阻特性。通過(guò)活體電生理實(shí)驗(yàn)研究了研制電極的實(shí)際應(yīng)用性能，包括功能性電刺激、記錄肌電信號(hào)和通過(guò)流體通道給藥。兩種研制微電極均易通過(guò)簡(jiǎn)單的手術(shù)過(guò)程精確植入到目標(biāo)生物組織位點(diǎn)，在電生理刺激和信號(hào)記錄的同時(shí)能夠以可控流體輸送的方式進(jìn)行生物化學(xué)調(diào)節(jié)。該方面研究為今后的包括運(yùn)動(dòng)癱瘓康復(fù)、深部腦區(qū)電刺激和組織器官功能監(jiān)測(cè)與調(diào)節(jié)等多方面研究提供了嶄新的思路和途徑。

2、系統(tǒng)全面地研究了用于提高可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)性能的多種生物/非生物大分子分別摻雜形成的導(dǎo)電聚合物PEDOT復(fù)合電極-組織接口的多方面性能。研究了生物/非生物分子摻雜PEDOT電極-組織接口的合成工藝，并通過(guò)多種顯微觀測(cè)技術(shù)表征和研究了其表面形貌和特性。研究和分析了生物/非生物分子摻雜PEDOT電極-組織接口的電化學(xué)性能，包括:電化學(xué)阻抗譜、電荷存儲(chǔ)能力和電荷注入限。分別通過(guò)大量重復(fù)循環(huán)伏安掃描和大量重復(fù)電流脈沖刺激研究和分析了六種PEDOT電極-組織接口的電化學(xué)和電刺激穩(wěn)定性。通過(guò)表面細(xì)胞培養(yǎng)研究和分析了六種PEDOT電極-組織接口的生物相容性。對(duì)六種生物/非生物分子摻雜形成的導(dǎo)電聚合物復(fù)合電極-組織接口各方面性能的系統(tǒng)全面的對(duì)比研究為今后導(dǎo)電聚合物復(fù)合材料的發(fā)展與應(yīng)用提供了研究依據(jù)。

3、研制了新型的用于提高可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)性能的氧化石墨烯摻雜導(dǎo)電聚合物PEDOT(PEDOT/GO)復(fù)合電極-組織接口。研究了PEDOT/GO復(fù)合電極-組織接口的合成方法，并分別通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)、透射電子顯微鏡(TEM)和原子力顯微鏡(AFM)研究了其形貌特性。由三維空間上相互交疊的單原子層氧化石墨烯與填充在其中的導(dǎo)電聚合物形成的獨(dú)特復(fù)合結(jié)構(gòu)大大提高了電極-組織接口的比表面積和電荷傳輸速率。通過(guò)X射線光電子能譜分析(XPS)、傅里葉紅外光譜分析(FTIR)和紫外-可見(jiàn)光譜分析(UVI)表征分析了其材料結(jié)構(gòu)特性。研究和分析了PEDOT/GO復(fù)合電極-組織接口的電化學(xué)性能，包括:電化學(xué)阻抗譜、電荷存儲(chǔ)能力和電荷注入限。研究和分析了其電化學(xué)穩(wěn)定性。通過(guò)測(cè)試細(xì)胞活性、細(xì)胞增殖和細(xì)胞粘附研究和分析了PEDOT/GO復(fù)合電極-組織接口的生物相容性。研制的新型PEDOT/GO復(fù)合電極-組織接口表面獨(dú)特的山脊?fàn)钚蚊才c優(yōu)越的電化學(xué)特性和生物相容性使其能夠廣泛應(yīng)用于可植入微系統(tǒng)、組織工程和可控藥物釋放等領(lǐng)域。

4、利用研制的可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)活體電生理實(shí)驗(yàn)研究了大鼠腿部骨骼肌模型的面向癱瘓康復(fù)的多區(qū)域多參數(shù)電刺激響應(yīng)特性。在研究和分析了骨骼肌的運(yùn)動(dòng)機(jī)制、生物電刺激的電化學(xué)過(guò)程和通過(guò)電極-組織接口的電荷注入過(guò)程的基礎(chǔ)上，選取了有效和安全的電流脈沖電刺激模式。研究和建立了通過(guò)電流脈沖直接刺激骨骼肌的電刺激收縮力模型，并通過(guò)該模型擬合出骨骼肌的電刺激收縮力特性曲線。研究和分析了多區(qū)域電刺激效果、不同頻率電刺激多區(qū)域肌肉響應(yīng)特性和不同幅值電刺激多區(qū)域肌肉響應(yīng)特性。進(jìn)一步通過(guò)對(duì)不同幅值電刺激多區(qū)域肌肉響應(yīng)特性的西格瑪曲線擬合，總結(jié)得到了大鼠腿部脛骨前肌、腓腸肌、股直肌和股外側(cè)肌的電流脈沖刺激收縮力募集曲線。通過(guò)對(duì)多塊骨骼肌的多種響應(yīng)特性的研究和總結(jié)，得到了利用可植入人工神經(jīng)系統(tǒng)直接電刺激骨骼肌癱瘓康復(fù)的規(guī)律性結(jié)果。