腸道內的微生物可以塑造全身免疫并影響全身水平的健康和疾?。òò┌Y）狀態(tài)。從健康到炎癥到早癌再到癌癥，全身和局部免疫及炎癥狀況、腸道微生物組以及組織中微生物的狀況都有巨大差異。

改善飲食，仍是目前最安全、成本效益高且易于獲得的干預方式。有證據表明在開始飲食干預后5天內，腸道微生物就會發(fā)生顯著變化。

說到腸道菌群，你能想到的可能主要就是促進消化，但是近年來隨著科學研究的不斷深入，科學家們逐漸發(fā)現，腸道菌群遠沒有想象中的那么簡單。

微生物——這一35億年前就出現的古老生物群，自人類誕生之初就在人類的消化道與人類處于進化共生關系。腸道的微生物組（gut microbiome,GM）實際上包含的不僅僅有細菌，還包括了病毒、真菌、酵母菌、原蟲等等，人體中的腸道微生物可以多達100萬億個，它們左右著我們的健康，影響了我們許多生理過程包括消化、新陳代謝、認知以及免疫系統的發(fā)育和功能。有時甚至會影響癌癥的發(fā)生。

腸道微生物與癌癥

近年來，有多種細菌被發(fā)現通過危害腸道微生物生態(tài)進而促進大腸癌的發(fā)病。這些菌種包括但不限于具核梭桿菌、解沒食子酸鏈球菌、脆弱擬桿菌的腸毒性菌株，聚酮合成酶陽性(PKS+ve)的大腸桿菌菌株，糞腸球菌和厭氧消化鏈球菌。它們與腫瘤增殖有關，誘導促炎狀態(tài)和逃避抗腫瘤免疫。

講到腸道微生物群對癌癥的影響，大部分人的印象可能是某些有害的腸道細菌產生了毒素進而促進了腸癌的逐步發(fā)生。事實上腸道內的微生物會通過幾種標志性機制影響宿主免疫和對癌癥治療的反應。包括：（1）對腸道中其他微生物的影響，導致生態(tài)系統發(fā)生變化；（2）對腸壁的影響，包括腸細胞（誘導自噬和細胞凋亡）和腸道相關淋巴組織；（3）感知輔助信號的模式識別受體的局部或全身刺激；（4）通過腸道激素分泌產生全身神經內分泌作用；（5）通過多胺和B族維生素合成產生全身代謝作用；（6）誘導針對與腫瘤相關抗原交叉反應的微生物抗原的免疫反應。

其中最為人熟知的是具核梭桿菌。具核梭桿菌本身是一種定植于口腔中的細菌。原本從口腔到腸道，物理距離非常遠，路途中又有胃酸和膽汁作為化學障礙，形成口腔—腸道屏障。但是因為某些原因，比如胃酸降低，讓口腔微生物群大量轉移到了腸道。與健康人相比，結直腸癌患者的腫瘤組織和糞便中普遍存在具核梭桿菌的細胞核。體外試驗和小鼠模型都揭示了具核梭桿菌促進結直腸癌細胞增殖的作用；具核梭桿菌還可以通過另一種粘附素Fap2與抑制性免疫受體TIGIT結合來抑制腫瘤浸潤淋巴細胞和自然殺傷(NK)細胞的細胞毒性功能，從而抑制免疫監(jiān)視；甚至還能在促進腫瘤對化療耐藥性方面發(fā)揮作用，一項大型隊列研究表明，具核梭桿菌的豐度與總生存期（OS）降低有關。

而不同年齡的散發(fā)性大腸癌，其腸道微生物組的特征也可能有所差異。近期復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的馬延磊教授領銜團隊在國際胃腸肝病學界頂級雜志《Gut》上發(fā)表的最新研究，首次揭示了發(fā)病年齡小于50歲的青年腸癌（早發(fā)性腸癌）與發(fā)病年齡大于50歲的老年腸癌（遲發(fā)性腸癌），在腸道菌群譜、代謝譜、細菌酶基因譜改變等方面存在顯著差異。青年腸癌多組學特征主要表現為致病菌普氏梭桿菌富集、紅肉飲食相關細菌富集以及色氨酸、膽汁酸和膽堿代謝的增加；由紅肉飲食相關菌、膽堿代謝物和細菌膽堿代謝酶構成的反應途徑激活，可能是青年腸癌發(fā)病的潛在干預靶點。另一方面，老年腸癌的特征則表現為具核梭桿菌富集、短鏈脂肪酸過度消耗、乙酸/乙醛代謝向乙酰輔酶A代謝轉變。

腸道內的微生物可以塑造全身免疫并影響全身水平的健康和疾?。òò┌Y）狀態(tài)。從健康到炎癥到早癌再到癌癥，不同健康狀況下，全身和局部免疫及炎癥狀況、腸道微生物組以及組織中微生物的狀況都有巨大差異。這是由全身免疫成分與炎癥標志物、組織免疫和腫瘤免疫以及腸道和腫瘤微生物群之間的動態(tài)相互作用介導的。健康人群全身和組織免疫功能良好，系統炎癥狀態(tài)最低，腸道微生物組的多樣性和功能豐富，組織上的微生物組密度較低而且都是非致病性的；而到了進展期癌癥則與之截然相反，免疫功能低下，腸道微生物組多樣性和功能均非常差，腸道和組織都出現了大量的致病微生物。

不同健康狀況下腸道與組織中微生物的影響。來源：PARK E M,CHELVANAMBI M,BHUTIANI N,et al.Targeting the gut and tumor microbiota in cancer[J].Nature Medicine,2022,28(4):690-703.

組織駐留和腫瘤內微生物——是敵還是友？

除了腸道以外，其他生態(tài)部位的微生物也會對宿主的生理產生影響。腫瘤微環(huán)境（TME）是微生物生長的一個有吸引力的生態(tài)環(huán)境。一個多世紀以來，已經在癌癥患者的腫瘤中發(fā)現了微生物，現在，新一代測序（NGS）技術的進步使人們對實體惡性腫瘤中腫瘤內微生物組的局部多樣性和功能相關性有了更多的了解。然而，微生物在腫瘤當中發(fā)揮著什么樣的作用仍無法完全確定，因為某些微生物似乎促進了腫瘤發(fā)生，而另一些微生物則通過充當免疫佐劑來幫助抗腫瘤免疫反應。

為什么機體的組織和腫瘤當中會發(fā)現有微生物呢？事實上，腫瘤和癌前病變是特別適宜微生物定植和持續(xù)存在的環(huán)境?？焖傺苌珊湍[瘤壞死有助于形成高度缺氧和營養(yǎng)豐富的腫瘤微環(huán)境，該微環(huán)境可以支持兼性和/或厭氧細菌菌株的定植。這些微生物可以通過多種機制影響癌癥的發(fā)展、進展、治療反應和抗腫瘤免疫。首先，組織駐留的微生物可以通過改變宿主基因組的各個方面來促進腫瘤發(fā)生。其次，組織駐留的微生物可以通過在組織內誘導促腫瘤炎癥環(huán)境來促進腫瘤形成。最后，微生物代謝的副產品也可能導致致癌。次級代謝物，如次級膽汁酸：石膽酸和脫氧膽酸及其分解代謝物，如乙酸和丁酸，在幾種癌癥模型中均通過增強上皮—間質轉化或細胞增殖而發(fā)揮致癌作用。脫氧膽酸與結直腸癌、肝細胞癌和食道癌有關，在高脂飲食時產生的水平增加，這進一步為某些高風險飲食與癌癥發(fā)展的關聯提供了機制基礎。

另一方面，瘤內微生物也可能支持抗腫瘤免疫。在不同情況下，瘤內微生物相關分子模式（microorganism-associated molecular patterns,MAMPs）對腫瘤內一些信號通路的激活已經被證實對腫瘤病變具有免疫監(jiān)視增強的作用。

因此是敵還是友？可能還是需要根據具體的環(huán)境進行分析。

我們該怎么辦？

無論是健康人群還是已經得病的患者，其實最關心的是我們該如何做來改善腸道菌群。人們總是想著“吃一些”什么來實現改變，如服用傳統的益生菌。這些益生菌通常來自一個狹窄的屬，主要包括乳桿菌和雙歧桿菌，但是臨床證據似乎提示服用這些益生菌并未帶來任何顯著的健康益處，尤其是在健康個體中。

因此，改善飲食，仍是目前最安全、成本效益高且易于獲得的干預方式。飲食的改變可以改變腸道微生物組的組成，有證據表明在開始飲食干預后5天內，腸道微生物就會發(fā)生顯著變化。盡管我們攝入的所有東西都有可能改變我們腸道微生物組的組成，但科學家們更多地將注意力集中在關于膳食纖維、益生元、多酚、發(fā)酵食品、動物肉類及甜味劑和防腐劑。

常識告訴我們，膳食纖維、益生元、多酚這類食物通常是“對身體好的”，而多吃動物肉類、甜味劑和防腐劑“對身體不好”。事實上，腸道微生物組的許多研究進展也給這些“常識”提供了大量的佐證。

膳食纖維是一種多糖，既不被胃腸道消化吸收，也不產生能量，但是腸道微生物組會作用于膳食纖維，促進代謝，如短鏈脂肪酸。過低的膳食纖維攝入會導致脂肪酸的生產減少，進而讓腸道微生物組轉而使用其他營養(yǎng)物質，從而產生可能對腸道有害的代謝產物。美國腸道計劃推薦人們每周食用超過30種的植物，才能保證擁有最健康、最多樣的腸道菌群。

多酚是含有一個以上酚羥基的化合物，是植物化學物質中最大的一類。它們大量存在于各種各樣的食物中，例如五顏六色的水果、蔬菜、藥草、種子、谷物、咖啡、茶、可可和葡萄酒中。酚類化合物及其代謝物被認為通過調節(jié)腸道微生物平衡并同時抑制病原體而有助于有益的胃腸道健康。有研究發(fā)現，食用從可可提取出的多酚物質與血漿高密度脂蛋白升高以及甘油三酯和C反應蛋白的降低有關，也有研究注意到在食用水果、種子、紅酒和茶多酚之后致病性的梭菌數有所降低。

現在已經證實了每天每多攝入100g紅肉或者50g加工肉，腸癌風險就會增加15—20%。食用植物蛋白會增加腸道短鏈脂肪酸水平，進而促進腸道微生物組向好的方向發(fā)展，而隨著動物肉類的食用增加，研究也發(fā)現耐膽汁的厭氧菌如擬桿菌、另枝菌和嗜膽菌增加，進而讓腸道微生物組向著不好的方向發(fā)展。

甜味劑的使用目前已經非常廣泛，能夠作為糖的替代品又不會提供過多卡路里，目前甜味劑普遍被認為是安全的。但是也有一些動物實驗發(fā)現甜味劑表現出了微生物組擾動和葡萄糖耐受不良。三氯蔗糖、阿斯巴甜和糖精已被證明會破壞人類和動物模型中的微生物組平衡和多樣性；食品中常用的乳化劑，也在一些動物模型中被發(fā)現影響了腸道菌群的多樣性，導致擬桿菌和疣微菌減少，促炎變形菌增多。

對于腸道微生物組及其對腫瘤的影響，科學家的探索才剛剛起步，隨著新技術的應用以及更加深入的研究，科學家們一定會通過腸道微生物組，進一步優(yōu)化目前腫瘤的預防和治療的策略，讓人們真正從科學研究的碩果中獲益。

（作者周昌明，系復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤預防部公共衛(wèi)生主管醫(yī)師，流行病學博士）

參考文獻：

[1]KONG C,LIANG L,LIU G,et al.Integrated metagenomic and metabolomic analysis reveals distinct gut-microbiome-derived phenotypes in early-onset colorectal cancer[J].Gut,2022:2022-327156.

[2]PARK E M,CHELVANAMBI M,BHUTIANI N,et al.Targeting the gut and tumor microbiota in cancer[J].Nature Medicine,2022,28(4):690-703.

[3]SI H,YANG Q,HU H,et al.Colorectal cancer occurrence and treatment based on changes in intestinal flora[J].Seminars in Cancer Biology,2021,70:3-10.

[4]INAMURA K.Gut microbiota contributes towards immunomodulation against cancer:New frontiers in precision cancer therapeutics[J].Seminars in Cancer Biology,2021,70:11-23.

[5]LEE K A,LUONG M K,SHAW H,et al.The gut microbiome:what the oncologist ought to know[J].Br J Cancer,2021,125(9):1197-1209.

[6]PARK S,HWANG B,LIM M,et al.Oral–Gut Microbiome Axis in Gastrointestinal Disease and Cancer[J].Cancers,2021,13(9):2124.